Situé au sud de la région Centre-Ouest, le Mato Grosso do Sul a des frontières avec la Bolivie et le Paraguay et occupe une superficie territoriale plus grande que l’Allemagne.

Il s’agit de l’un des plus jeunes États du Brésil, créé en 1979 à la suite de la division, au sud, du Mato Grosso voisin.

Son relief est remarquable, étant formé de plateaux et de hauts plateaux, tous situés dans les bassins des fleuves Paraná et Paraguay. C’est dans le sous-sol de son territoire que se concentre la majeure partie de l’aquifère Guarani, l’une des plus importantes réserves d’eau douce de la planète.