Situato nel sud della regione centro-occidentale, il Mato Grosso do Sul confina con la Bolivia e il Paraguay, occupando un’area territoriale più grande della Germania.

È uno degli stati più giovani del Brasile, creato nel 1979 a seguito della divisione, a sud, del vicino Mato Grosso.

Il suo rilievo è notevole, essendo formato da diversi tipi di altipiani, come ad esempio le chapadas, che hanno la parte superiore più rettilinea,  si situano nei bacini dei fiumi Paraná e Paraguay. È nel sottosuolo del suo territorio che si concentra la maggior parte della falda acquifera del Guarani, una delle più importanti riserve di acqua dolce del pianeta.